复发性阿弗他溃疡的诊断与治疗

2022 年 7 月 27 日

主编：陈谦明曾昕

概述

复发性阿弗他溃疡（recurrent aphthous ulcer，RAU）又称为复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，ROU），特点为复发性、自限性和灼痛明显。它是最常见的口腔溃疡类疾病，根据种族或人群的不同，患病率5%~60%。溃疡发作时影响说话、进食和吞咽，使患者的生活质量降低。目前RAU病因及致病机制仍不明，并且存在个体差异。多数学者认为它是免疫、遗传、系统性疾病、感染等多种因素综合作用的结果。

一般认为免疫机制起重要作用，但是尚无确切有关免疫源性病因的理论。γδT细胞参与抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity），其含量在RAU患者中比正常对照组增多。这类T细胞产生的TNF-α在炎症起始中起作用，可黏附血管内皮细胞、趋化中性粒细胞，进一步引起血管闭塞和溶酶体酶激活，最终导致组织坏死形成溃疡。在病损中还发现多种炎症介质，如IL-2在RAU活跃期增多可激活NK细胞；IL-I0在愈合期可刺激上皮增殖；唾液中前列腺素E2和表皮生长因子，在溃疡早期减少，愈合期含量升高，可能有助于黏膜愈合。除细胞免疫外，免疫复合物的形成也与RAU相关，证据包括在病损组织尤其是黏膜上皮棘细胞层中发现免疫沉积物等。约1/3的RAU患者有家族史。患者携带人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）A2、A11、B12和DR2基因的频率增高。L-1β等位基因型IL-1β51和IL-6等位基因型IL-6-174与RAU的密切关系，也说明RAU有遗传基础。

很多系统性疾病与RAU有关。但系统性疾病相关的溃疡究竟是真正的RAU，抑或类似于RAU的口腔溃疡，仍待研究。相关疾病主要包括乳糜泻、维生素B12缺乏、缺铁性贫血、HIV感染、中性粒细胞减少、叶酸缺乏、缺锌等。该类患者需要积极纠正全身因素。但也有研究称补铁或维生素并不能有效防止溃疡。

微生物感染是RAU的发病因素还是继发感染，目前仍有争议。有研究表明，RAU可能是由于T细胞介导的对链球菌抗原的免疫应答，交叉作用于线粒体热休克蛋白，导致黏膜损伤。对于从溃疡表面培养出的各种细菌和病毒，证据都不甚可靠，临床意义不大。焦虑和压力可能与RAU的首发和复发相关。有报道称RAU患者对食物，如巧克力、小麦粉、番茄、草莓、花生等过敏，避免食用上述食物后，病情可得到改善。由于尼古丁可促进黏膜角化，戒烟亦可诱发RAU。月经周期激素水平的改变也与RAU可能相关，但目前尚无可靠的临床证据。

此外，很多化合物和药物与RAU相关，包括非甾体抗炎药物、尼可地尔、β受体阻断剂和抗心律失常药物，以及牙膏成分十二烷基硫酸钠。

RAU的临床表现

RAU的临床表现为复发性的界限清楚、椭圆或圆形的口腔溃疡，有白色或黄色假膜，周缘红晕。有些起初为红斑或丘疹，随后变为典型溃疡。持续时间长的溃疡，黄色假膜会变为灰色。疼痛明显，影响进食和说话。前驱症状为有烧灼和刺痛感。好发于被覆黏膜和特殊黏膜，包括唇内侧、颊、口底、软腭、舌缘、舌腹黏膜，咽部也可发生。一般不发生于咀嚼黏膜，如硬腭和牙龈。

根据溃疡大小、持续时间、愈后有无瘢痕，通常分为轻型、重型、疱疹样型三种类型。轻型RAU占75%~85%，1~5个/次，直径小于1cm，持续10~14天，可自愈，不留瘢痕。有时可伴局部淋巴结肿痛，这取决于病损的数量和严重程度。复发频率及间歇期等情况多样，部分患者溃疡发作此起彼伏。

重型RAU占10%~15%，溃疡直径常大于1cm，比轻型更深、更痛，愈合需数周或更久。常伴吞咽困难和发热，愈后可见瘢痕（图1）。常发于口腔后部而影响进食。反复发生于口角区的深大溃疡愈合后可因瘢痕形成导致小口畸形（图2），可能继发细菌、真菌感染。发生于青少年者，又称为青少年腺周口疮，其特点为溃疡深大，周围黏膜炎症反应不明显，多反复发生于男孩的颊脂垫尖处或舌缘舌尖黏膜，患者常因有痒感而喜咬颊舌。

图1 右侧软腭发白黏膜为重型RAU愈合后遗留的瘢痕

图2 反复发生于口角区的深大溃疡愈合后可因瘢痕形成导致小口畸形，并可见舌背右份深大溃疡

疱疹样型RAU（herpetiform ulcers）占5%~10%，数十个直径1~3mm的溃疡面散在分布，10~14天愈合，不留瘢痕。可发生于除咀嚼黏膜以外的口腔任何部位，女性好发。

RAU的临床特征

根据患者具有复发性、周期性、自限性的病史特点和“黄、红、凹、痛”的临床特征即可诊断RAU。RAU的溃疡不是癌性溃疡，也没有癌变潜能。但对于大而深、病程长（超过1个月溃疡未愈合）或此次与以往特点不同的溃疡，应提高警惕，必要时进行活检以排除癌性溃疡等疾病。癌性溃疡（图3）一般发生于老年患者，溃疡深浅不一，周围质硬有浸润，边缘不齐，呈菜花状，无复发性和自限性，这些特点均与RAU的“黄、红、凹、痛”特点不同。RAU也可为炎症性肠病的肠外表现（图4~图5）。这里的炎症性肠病是指溃疡性结肠炎和克罗恩病。若RAU患者有持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便，或伴有腹痛、里急后重，或肛周脓肿等，应当进行炎症性肠病的排查。

图3 右侧舌根部溃疡边界不清，隆起增生呈菜花状

图4 27腭侧黏膜见1cm×2cm深大溃疡，周围见些许小溃疡。该患者患溃疡性结肠炎

图5 舌背正中见直径约1 cm的溃疡，基底平，周缘隆起，黄色假膜覆盖。该患儿患溃疡性结肠炎

RAU发病因素多而复杂，往往是多种因素的综合结果，关于治疗方法的研究众多，但目前仍无根治的特效方法。RAU治疗目标是：减少复发次数、延长间歇期、减轻疼痛、促进愈合。

RAU的治疗

治疗RAU的常用全身药物包括：糖皮质激素如醋酸泼尼松、沙利度胺；具有免疫抑制作用的中成药如雷公藤总苷片、昆明山海棠（火把花根片）；免疫增强剂如胸腺素、转移因子、匹多莫德、卡介菌多糖核酸；维生素微量元素类如复合维生素B、维生素C、维生素E、多维元素片和甘草锌。

常用局部用药包括：含漱液如氯己定溶液、地塞米松溶液；糊剂如氨来呫诺糊剂、地塞米松溃疡糊剂、曲安奈德口腔软膏、地塞米松软膏；喷剂如重组人表皮生长因子喷剂和重组牛碱性成纤维细胞生长因子喷剂；口含片包括青霉素V钾含片；粘贴片包括氨来呫诺粘贴片、地塞米松粘贴片；凝胶剂包括复方甘菊利多卡因凝胶、复发苯佐卡因凝胶、重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶、重组人表皮生长因子凝胶；局部注射剂包括曲安奈德注射液、复方倍他米松注射液。

对于溃疡发作的间歇期仅为数天或无明显间歇期的轻型RAU患者、重型RAU患者和疱疹样型RAU患者，可口服醋酸泼尼松，每次15~30mg，晨起顿服，疗程1~2周；或口服沙利度胺，每次50~100mg，睡前服用，病情控制后可逐渐减量，服用2~3个月，应注意沙利度胺的毒副作用，适当选择使用人群。再配合口服维生素和微量元素，以及选用局部用药。其中，对于重型RAU患者的深大且经久不愈的溃疡，在排除癌变的前提下，可应用曲安奈德注射液等行溃疡基底局部小剂量多点注射。

对于体质差或免疫功能降低的轻型RAU患者，可选用胸腺肽肠溶片，每次20mg，1~2次/日，疗程1~2个月；或转移因子胶囊，每次6mg，2~3次/日，疗程1~2个月；或肌肉注射卡介菌多糖核酸注射液，每次1ml，隔日1次，18次为一个疗程，均可再配合口服维生素和微量元素，以及选用局部用药物。

病例一轻型复发性阿弗他溃疡

基本信息 患者男性，46岁。

主诉反复口腔溃疡6年，加重6个月，复发3天。

病史 6年前口腔开始反复发生溃疡，一般1个月发作1次，每次1个，持续5~6天愈合。近6个月平均2周发作1次，每次1~2个，持续1周愈合。3天前上唇内侧出现溃疡1个。否认眼疾及生殖器溃疡史。易“感冒”，否认系统性疾病史及药物过敏史。

检查上唇内侧可见一处直径5mm溃疡，符合“红、黄、凹”特点（图6），伴触痛。

图6 上唇内侧黏膜见圆形小溃疡，符合“红、黄、凹”特点

诊断轻型复发性阿弗他溃疡。

诊断依据 ①周期性反复发作史；②溃疡具有红、黄、凹、痛的特点。

疾病管理 ①药物治疗：胸腺肽肠溶片20mg×30片sig.20mgb.i.d.p.o、多维元素片30片sig.1片q.d.p.o.、地塞米松溃疡涂剂15g×1支sig.局部涂敷t.i.d.；②1个月后复诊；③后续处理：若用药有效，可再连续服用上述药物1~2个月；若无明显疗效，可更换免疫调节药物；若仍无效可更换为沙利度胺。

病例二疱疹样型复发性阿弗他溃疡

基本信息 患者男性，48岁。

主诉口腔反复溃疡2年，复发5天。

病史 2年前开始口腔反复遗疡，每次3~6个，间歇期1~2个月。5天前无明显诱因复发，口腔内出现数十个溃疡，疼痛剧烈。否认眼部疾病及生殖器溃疡史。否认系统性疾病史及药物过敏史。

检查上下唇内侧、舌前份、双颊和软腭黏膜散在分布数十个直径2~3mm的溃疡，呈“满天星”样（图7）。

图7 A为下唇内侧黏膜“满天星”样散在分布数十个圆形小溃疡；B~D为右颊、舌前份、左颊、软腭后份黏膜“满天星”样散在分布数十个圆形小溃疡

诊断疱疹样型复发性阿弗他溃疡。

诊断依据 ①周期性反复发作史；②数十个小溃疡呈“满天星”样散在分布。

疾病管理 ①药物治疗：醋酸泼尼松5mg×25片sig.25mgq.d.，晨起顿服；肿痛安0.28g×48片sig.0.56gq.d.p.o、复合维生素B100片sig.2片t.i.d.p.o.、地塞米松注射液1ml×5支sig.1:50稀释后含漱t.i.d.、复方氯己定溶液300ml×1支sig.含漱t.i.d.、地塞米松溃疡涂剂15g×1支sig.局部涂敷t.i.d.；②地塞米松注射液、庆大霉素注射液、维生素C注射液各1支行雾化治疗，1~2次/日，连续3日；③5天后复诊；④后续处理：复诊病情控制后，可再按轻型复发性阿弗他溃疡治疗。

病例三青少年腺周口疮

基本信息 男性，8岁，体重25kg。

主诉右颊后份溃疡1周。

病史 1周前右颊后份出现溃疡，疼痛不适。诉近3个月相同部位出现过类似病损3次，10天左右愈合。易“感冒”，不喜食蔬菜。否认系统性疾病史及药物过敏史。

检查右颊近颊脂垫尖处见直径为12mm明显凹陷的深大溃疡，黄白色假膜覆盖，周围黏膜未见明显红肿（图8）。

图8 右颊颊脂垫尖处见深大溃疡，周围黏膜发白

诊断青少年腺周口疮。

诊断依据 ①溃疡反复发作史；②发生于青少年的弹坑样深大溃疡。

疾病管理 ①药物治疗：匹多莫德0.4g×18片sig.0.4gq.d.p.o.、小儿多维元素片30片sig.1片q.d.p.o.、复方氯己定溶液300ml×1支sig.含漱t.i.d.、重组人表皮生长因子喷剂15ml×1支sig.局部使用q.d.、地塞米松溃疡涂剂15g×1支sig.局部使用t.i.d.；②3~4周后复诊；③后续处理：复诊若病情无明显缓解，可用曲安奈德注射液与等量注射用水混匀行溃疡基底局部小剂量多点注射，或可建议肌肉注射卡介菌多糖核酸注射液，每次0.5ml，隔日1次。必要时可口服泼尼松15mg，晨起顿服，连续3~5日。

病例四重型复发性阿弗他溃疡

基本信息 患者男性，42岁。

主诉口腔反复溃疡6年，加重1年。

病史 6年来口腔反复溃疡，初起轻微，偶发，每次1个，2~3天愈合。近1年加重，每月2~3次，间歇期2~3天，每次2~3个，持续10~20天愈合。20天前溃疡复发，疼痛影响进食，至今未愈。否认眼部疾病及生殖器溃疡史。否认系统性疾病史及药物过敏史。

检查右侧软腭区可见2个直径10mm左右的溃疡，符合“红、黄、凹”特点，黄白色假膜覆盖（图9）。

图9 右侧软腭后份和悬雍垂黏膜各见1个深大溃疡，符合“红、黄、凹”特点

诊断重型复发性阿弗他溃疡。

诊断依据 ①周期性反复发作史；②溃疡均具有“红、黄、凹、痛”的特点；③溃疡大且持续时间长。

疾病管理 ①药物治疗：醋酸泼尼松5mg×20片sig.20mgq.d.晨起顿服（第1~5天）、沙利度胺25mg×20片sig.50mgq.d.睡前服（第6天开始）、肿痛安0.28g×48片sig.0.56gq.d.p.o.、复合维生素B100片sig.2片t.i.d.p.o.、地塞米松注射液1ml×5支sig.1:50稀释后含漱t.i.d.、重组人表皮生长因子喷剂15ml×1支sig.局部使用t.i.d.；②2周后复诊；③后续处理：复诊病情控制后，可逐渐减量沙利度胺维持2~3个月，或可肌肉注射卡介菌多糖核酸注射液，每次1ml，隔日1次，18次为一个疗程。若病情控制不佳，可酌情增加沙利度胺剂量至每次75~100mg，2周为一个疗程，病情控制后逐渐减量；或更换为昆明山海棠，每次2片，3次/日，1个月为一个疗程；或服用雷公藤总苷片1~1.5mg/（kg·d），分3次服用，1个月为一个疗程。

图书简介

本文摘编自由陈谦明、曾昕主编，人民卫生出版社出版的《案析口腔黏膜病学（第2版）》一书。该书在涵盖口腔本科教材《口腔黏膜病学》主要内容的基础上，增添了口腔黏膜科临床工作中常见的疾患相关知识，并加强与口腔黏膜病密切相关的皮肤病学、医学免疫学、内科、临床药物学相关知识的介绍，全面、系统地概括本学科的核心内容，覆盖学生所必须掌握的全部基础知识并拓展口腔临床医师的知识结构。

来自《中国医学论坛报·今日口腔》

第407期06~08版

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