口腔各学科手术后伤口愈合的过程及影响因素

2022 年 8 月 3 日

编者按：口腔各学科诊疗中经常需要进行手术治疗，而在伤口愈合过程中会发生不同的生物学事件，如止血、凝血、炎症、肉芽组织形成、结缔组织形成和再上皮化，并在伤口改建时仍会继续发生，甚至持续到伤口关闭之后。本文详细介绍了有关伤口愈合的阶段及各种影响因素，供各位口腔医师学习参考。

主审：陈钢

主译：李军赵阳

伤口愈合阶段

伤口愈合基本上分为3个主要阶段。第1阶段是止血与炎症阶段，身体试图恢复组织的完整性，并在此期间将污染成分从伤口中去除。第2阶段是增生阶段，过程中所需的细胞从邻近组织迁移并形成新组织。第3阶段是改建与成熟阶段，新形成的组织与周围组织相协调。

止血与炎症 口内软组织愈合遵循与身体其他组织愈合相同的原则。伤口愈合从止血开始，以保持机体的完整性；这种组织形式被称为凝血，这是机体的自我保护机制。外伤和/或手术损伤导致了毛细血管损伤和出血。如果反复出血，伤口的愈合会延迟，因为这会影响肉芽组织的形成。手术后有复发性出血的患者，其牙槽骨炎症的发展和由此产生的疼痛可能与这种不良损害有关。血流低黏性的后果，包括血流不稳定的问题，会通过凝血过程来解决。血凝块有两个主要功能：临时保护暴露的组织，并创建一个临时基质（称为纤维蛋白塞），让细胞从邻近的伤口边缘迁移过来。血凝块凝固之后是炎症过程，构成伤口愈合的基础。

伤口愈合是关键细胞（即中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞）与调节细胞间物质合成的可溶性调节和信号传导分子（介质）之间良好的相互作用。

血凝块中通常含有大量的中性粒细胞和巨噬细胞，它们在受伤后立即释放。这些细胞分泌具有吞噬作用、有毒的氧化产物和酶，并通过释放富含多肽介质的信号分子来清除坏死和/或受损的组织与微生物，这些信号分子在伤口愈合过程中发挥作用。巨噬细胞释放的这些生长因子与细胞因子在成纤维细胞和内皮细胞以及平滑肌细胞为主的增殖中起主要作用，并表明已过渡到愈合的增生阶段。尽管炎症是不可缺少的愈合阶段，但炎症介质的过度释放或释放不足都可能会对伤口愈合过程产生不利影响。炎症过程会在第3天左右达到尾声。

增生这一复杂过程包括血管生成、肉芽组织形成、胶原沉积、上皮化和伤口收缩，这些过程在伤口不同部位的不同阶段同时发生。一旦血小板释放生长因子，止血栓子的形成会触发血管生成。随着血管生成过程的进展，形成了丰富的毛细血管网；因此，营养物质和新生细胞被转移到愈合的“前线”。通过细胞水平的信号传导，成纤维细胞填充伤口空间并分泌细胞外基质蛋白。

血凝块逐渐被易损的出血性血管组织所取代，后者被称为肉芽组织，该组织为上皮迁移奠定了基础。其中上皮细胞从伤口边缘迁移来封闭表面，并为结缔组织的形成提供基础。在此期间，伤口的颜色开始恢复正常，具备其典型的组织特征并对创伤有抵抗力。

尽管愈合是以分阶段的方式进行的，但是愈合的所有阶段始终存在，因为整个伤口的愈合潜力不相同。由肌成纤维细胞促进的伤口收缩在拔牙窝中似乎并不十分突出，但在缺乏角化组织的伤口中非常常见。需要注意的是，伤口空间越大，在二期愈合阶段伤口需要的肉芽组织越多，这会导致获得更快的修复潜力和更多的瘢痕形成。然而，拔牙窝愈合是该规则的一个例外。

改建与成熟 这一过程是伤口愈合最持久的阶段，在增生结束后需要长达1年的时间。增生的持续时间与组织的体积和功能密切相关。表型较厚的组织增生所需时间长于表型较薄的组织。改建过程中通过细胞凋亡来下调机械感觉信号，降低细胞活性，终止细胞间基质的形成。

伤口愈合的最后阶段通常伴有胶原纤维的拉伸、瘢痕组织的形成。然而，在口内某些区域（如硬腭）的伤口愈合过程中，形成了类完整结缔组织的组织学特性的无瘢痕组织。尽管如此，发生这种不留瘢痕的愈合类型其分子基础仍有待研究。

伤口愈合在成熟期结束时完成，新形成的组织大小不应发生变化。在伤口愈合各个阶段中占主导地位的因素决定了最终愈合阶段能否快速与顺利实现。

口腔黏膜伤口愈合的典型特征

众所周知，口腔黏膜伤口愈合迅速，不会留下任何并发症或瘢痕。瘢痕形成时，细胞和细胞间质以及胶原纤维排列不规则，导致与邻近组织特性的匹配度低。对猪和啮齿动物口腔黏膜愈合模型的研究表明，与类似的皮肤损伤相比，口腔黏膜愈合更快、临床上以及组织学上瘢痕形成更少。然而，皮肤和口腔黏膜愈合差异的原因尚不清楚。

研究表明，结缔组织愈合质量低和瘢痕形成时缓慢的伤口闭合，会受到进化选择的抑制，目的是保护组织免受微生物感染。换言之，由于口腔伤口愈合的延迟可能导致进食困难和机体功能丧失，因此推测在进化发展过程中，相较于皮肤，口腔黏膜具有更快、更好的伤口愈合潜能。

此外，研究还表明，口腔黏膜伤口愈合特征的改善不仅仅源于口腔环境提供的外周治疗机会，而且细胞间质传递的信号在调节细胞功能中也发挥重要作用，这不同于皮肤的愈合。组织愈合而不形成瘢痕的其他机制包括口腔唾液的持续冲洗和强烈的炎症反应。唾液中含有促进伤口愈合的细胞因子（即细胞间通讯分子）和生长因子[如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子B（TGF-β）和胰岛素样生长因子（IGF）]。唾液不足时口腔内伤口愈合延迟支持了这一假设。然而，唾液对瘢痕形成的影响尚不清楚。

另外应牢记，控制感染、微创外科技术和全身健康与伤口愈合的基本生物学机制同样重要。

伤口愈合与全身因素

对于无瘢痕伤口愈合，全身因素与局部因素同样重要。以下讨论涵盖了一些常见与显著的全身因素。

年龄衰老是一种与人体所有系统的解剖、生化和生理变化相关的自然生命过程。衰老本身并不影响口腔内伤口的愈合。然而，由于衰老、药物和药物间相互作用而导致的慢性疾病可能对伤口愈合产生不利影响。此外，老年痴呆症可能与营养不良一起对愈合产生不利影响。影响愈合的其他因素是对处方用药不规律和口腔卫生差。

营养营养通常不会对健康个体的伤口愈合产生影响，但却会对如由全身性疾病引起的营养不良的人产生影响。机体免疫力在受到损伤后会立即下降，在其恢复过程中需获得足够的蛋白质、锌和维生素（A、B和C），以支持细胞活性并确保伤口部位所需的胶原合成。由于胃肠道疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、胃炎或长期使用质子泵抑制剂）引起的吸收不良可能导致营养不良，最终导致必需维生素和矿物质缺乏以及软组织和/或硬组织愈合问题。

脱水由于体液流失或摄入量减少导致的电解质失衡可能导致心脏和肾脏功能障碍，以及细胞代谢、血液氧合作用和激素作用的功能障碍。因此，建议告知患者伤口愈合过程中身体脱水可能带来的风险。

糖尿病 某些慢性全身性疾病通过影响造血系统，对损伤后组织反应的程度和质量产生不利影响，而另一些则影响内分泌系统。在此背景下，糖尿病具有特殊的临床意义。2019年，国际糖尿病联盟（IDF）宣布，全球有4.63亿糖尿病患者，年龄为20~79岁（根据IDF糖尿病数据）。预计到2045年，这一数字将增至7亿。据估计，几乎一半（49.7%）的糖尿病患者尚未确诊。

2019年，估计有420万名20~79岁的成年人死于糖尿病及其并发症。同样在2021年，全球每年在糖尿病方面的健康支出估计为7600亿美元。预计到2030年将达到8250亿美元，到2045年将达到8450亿美元。

全世界因糖尿病和糖尿病相关死亡而导致的支出将继续成为社会、财政和卫生系统巨大的负担。有鉴于此，糖尿病对寻求牙科治疗的患者的重要性是显而易见的。有关糖尿病及其在牙科手术程序中的重要性和需要考虑的相关问题的详细信息可从其他来源获得。然而，值得一提的是，如果血糖水平得不到控制，伤口愈合可能会受到影响。血糖控制是通过测量血糖水平和糖化血红蛋白来实现的。即使在非糖尿病患者中，白天的血糖水平也可能会发生变化，而在未控制的糖尿病患者中，血糖水平可能会波动10倍以上。此外，血糖水平仅表示检测时的血糖值，但没有提供有关其维持情况的信息。另外，用于糖尿病患者随访的糖化血红蛋白（HbA1c）测定可以提供有关患者在3个月内的血糖水平的信息。然而，考虑到HbA1c检测涵盖特定的时间范围，并且伤口愈合与手术同时开始，建议在复杂手术开始时，除了HbA1c检测外，还要测量患者的血糖值。此外，糖尿病患者其他器官系统的并发症也可能提供有关伤口愈合潜力的信息。由于牙齿组织可被视为末端组织，因此关注类似末端组织/器官中出现的循环异常，将有助于制订适当的治疗计划。

糖尿病患者的微血管或大血管病变可能提示伤口愈合受损的可能性。应牢记视网膜检查是血管病变的常用诊断方法，必要时应联系内科医生。

先前的研究表明，糖尿病患者骨质疏松症的发生率增加。人体和动物研究也表明，导致1型糖尿病患者的骨量减少原因有：碱性磷酸酶水平升高；维生素D3、甲状旁腺激素和骨钙素水平降低；肠道钙吸收障碍和过度的尿羟脯氨酸排泄。胰岛素可增加胶原合成和骨摄取氨基酸。IGF-1的释放减少了糖尿病性骨质疏松症的发生率。此外，营养不良和久坐不动的生活方式也可能导致糖尿病患者骨质疏松。

尼古丁摄入 “尼古丁摄入”并不代表“吸烟”或“烟草使用”，因为大多数常用于戒烟的无烟或电子烟也含有尼古丁。长期摄入尼古丁对伤口愈合有不利影响。多项研究表明，吸烟者的伤口愈合能力受损，他们的免疫反应功能比不吸烟者差。尼古丁摄入会导致外周血管收缩，对组织的血供产生不利影响。长期摄入尼古丁会造成剂量依赖并影响机体。此外，当吸烟时，尼古丁与口腔表面和伤口接触。因此，在制订手术计划时，最重要的是识别患者的每日尼古丁摄入量。

尽管让患者在手术前停止摄入尼古丁并在手术后一段时间内不再继续摄入被认为是有帮助的，但这种临时措施只能减轻但不能消除相关问题，因为尼古丁代谢物在血液中可存留2~24小时。在这种情况下，应建议患者在手术前停用尼古丁至少24小时（代谢物的半衰期），并在手术完成后至少24小时（伤口愈合阶段）内禁止摄入，并尽可能晚地恢复尼古丁摄入，同时在伤口愈合期间尝试将每日尼古丁剂量保持在尽可能低的水平。尽管效果可能有限，但遵循以上提示仍有助益。

影响宿主防御机制的疾病和/或治疗

由于免疫应答可保护患者免受感染，如果免疫系统受到抑制，外科手术的效果将受到严重影响。感染人类免疫缺陷病毒的患者，接受化疗、放疗、血液透析或高剂量类固醇的患者或器官移植患者可能会出现免疫应答缺陷或疾病。请注意，某些患者可能对某些缝合材料、乳胶或金属器械敏感。

药物与伤口愈合

抗凝剂和抗血小板剂类药物对凝血机制有效。凝血是伤口愈合的初始步骤，由凝血因子执行。口服抗凝剂会抑制凝血因子的合成。抗血小板剂是通过改变血小板的聚集特性来影响凝血。抗血栓治疗可降低血管栓塞的风险，抗血栓药物主要用于预防凝血或静脉血栓扩大。口服抗凝剂常用于预防静脉血栓形成，抗血小板剂主要用于动脉闭塞性疾病。两种广泛使用的抗血小板剂是乙酰水杨酸（一种环氧合酶抑制剂）和氯吡格雷（一种二磷酸腺苷受体拮抗剂）。

抗凝剂包括维生素K抑制剂（如华法林）或Xa因子抑制剂（如肝素）。新型口服抗凝剂包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

由于使用这些药物的患者在形成和保存纤维蛋白栓时会变得困难，可能会使伤口愈合变得复杂。因此，可能需要采取特殊措施来关闭和保护伤口。

抗血管生成剂 血管生成是指在现有血管结构中形成新血管。抗血管生成剂抑制现有血管的发展或新血管的形成。虽然这些药物最初是为了在癌症治疗中阻断肿瘤的血供而开发的，但目前也被广泛应用于其他血管疾病的治疗。在伤口愈合的第3天开始形成新的血管网络，为伤口部位提供氧气和营养。抗血管生成剂可下调这种机制并对伤口愈合产生不利影响。然而，对于每个患者群体，这些不利影响并不相同。

抗吸收剂 抗吸收治疗旨在降低骨吸收率。主要通过阻断破骨细胞活性发挥其作用，从而保存骨量。然而，如果没有破骨细胞，成骨细胞的生物活性非常有限，这将完全影响骨转换。这些药物主要用于治疗绝经后女性的骨质疏松症和预防患者肿瘤的转移。抑制骨吸收的药物包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬、雷洛昔芬）、降钙素、双膦酸盐类药物（如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸）、单克隆抗体（如地舒单抗）、依普黄酮、替勃龙、维生素D及其活性代谢物和钙。由于其具有抗血管生成作用，其中有些药物也可能延迟伤口愈合。

皮质类固醇 皮质类固醇的使用范围很广，包括治疗风湿性和非风湿性疾病。皮质类固醇具有很强的抗炎和免疫调节作用。使用皮质类固醇可诱导抗炎蛋白，还可抑制细胞因子分泌和趋化。此外，皮质类固醇与成纤维细胞功能障碍和胶原、血管生成及上皮再生减少相关，这些是伤口愈合过程的关键组成部分，缺失将阻碍伤口愈合过程。常用的皮质激素包括泼尼松龙、曲安奈德、倍他米松、地塞米松和氢化可的松。

图书简介

本文摘编自由陈钢主审，李军、赵阳主译，辽宁科学技术出版社出版的《牙科缝合的艺术——临床操作指南》一书。缝合技术决定了牙科手术的风格和质量，也反映了术者对牙科手术的理解、天赋和品位。该书内容翔实、全面，涵盖了手术伤口的愈合、各种缝合材料和器械以及多种缝合技术和适应证，图文并茂，实用性强。适合颌面外科医师及种植医师阅读与学习。

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