南京大学医学院附属口腔医院韩伟教授团队提供口腔癌及癌前病变治疗新思路

2022 年 9 月 29 日

（本文来源于南京大学医学院附属口腔医院公众号）

口腔白斑病（oral leukoplakia, OLK）是口腔黏膜疾病中最常见的口腔潜在恶性疾患之一，世界卫生组织将其定义为“口腔黏膜上以白色为主的病损，不具有其他任何可定义的损害特征，一部分口腔白斑可以转化为癌”。文献统计口腔白斑病的患病率约3.5%，恶变率为4%~13%不等。

口腔白斑病的传统治疗方法包括药物治疗和手术治疗，药物治疗适应症窄且常伴有不同程度的不良反应，手术治疗创伤大且术后复发率较高。光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）是一种基于光敏剂介导的微创治疗方法，选择性好、创伤小、不良反应轻微，在口腔黏膜癌变的防治方面具有巨大潜力。然而，当前应用的光敏剂存在治疗次数多、使用条件严格、操作难度高、患者不适等缺陷，为了更好地改进口腔白斑病的光动力疗法，迫切需要开发更加方便、高效、副作用更少的新型光敏剂。

近日，南京大学医学院附属口腔医院韩伟教授团队在期刊《纳米生物技术杂志》（ J Nano Biotechnol）（JCR分区Q1，影响因子9.429）上发表了题为“Multifunctional photodynamic/photothermal nano-agents for the treatment of oral leukoplakia”的研究论文。该研究开发了一种新型有机光敏剂ITIC-Th NPs，具有优越的光动力/光热性能，优异的生物安全性，较强的抗恶性转化能力，与传统光敏剂相比更加方便高效，在口腔白斑体内外光疗实验中均显示出了优异的治疗效果。口腔黏膜病科主治医师林琳与口腔颌面外科博士宋传慧为论文共同第一作者，口腔颌面外科韩伟教授与浙江省人民医院蔡宇副研究员为论文通讯作者。

在该研究中，韩伟教授团队首先通过纳米沉淀法设计并合成了一种有机纳米颗粒ITIC-Th NPs。考虑到OLK的微环境，团队测试了ITIC-Th NPs在不同溶液中颗粒的大小和外观以及在不同pH条件下的稳定性，结果显示ITIC-Th NPs的性质都可以保持稳定，适用于体外和体内治疗。进一步对ITIC-Th NPs的光热性能进行评估，显示其具有良好的光热稳定性和光热转换效率。进一步体外细胞实验发现，ITIC-Th NPs在未经激光照射的情况下具有优异的生物相容性，但在激光照射后可以产生比血卟啉更为明显的杀伤效果，并且在口腔白斑病细胞Leuk-1和人舌鳞癌细胞CAL27中均可显著下调肿瘤相关基因的表达。

为了探讨ITIC-Th NPs在体内对口腔白斑病的治疗效果，作者采用4NQO法成功构建了口腔白斑病的大鼠模型。与PBS组和ALA-PDT组相比，经过660 nm激光照射的ITIC-Th NPs PDT组，口腔白斑癌变进程得到控制，上皮异常增生程度被逆转，显示出较高的抑制效率，与体外研究一致，可见ITIC-Th NPs在体内具有优异的抗癌作用，在今后口腔白斑病的临床治疗中具有广阔的应用潜力。

这是韩伟教授课题组接连发表的第二篇材料领域文章，口腔癌及癌前病变的治疗提供了新思路。此前，题为“A novel NIR-II theranostic agent: A win–win strategy of tracing and blocking tumor-associated Vessels for oral squamous cell carcinoma”，关于通过影像手段追溯口腔癌相关血管，并对口腔鳞癌相关血管进行阻断治疗的研究发表在期刊《当今材料纳米》（MT Nano）杂志（JCR分区Q1，影响因子:13.364），博士研究生卫峥为论文第一作者，口腔颌面外科韩伟教授与浙江省人民医院蔡宇副研究员为论文通讯作者。

口腔癌是发生在口腔黏膜最常见的恶性肿瘤，而肿瘤相关血管的数量与形态在评价肿瘤恶性程度以及患者预后等方面有着重要的临床价值。由于肿瘤相关血管是口腔癌等实体瘤浸润和转移营养来源的组织基础，因此通过影像手段追溯口腔癌相关血管，并对口腔鳞癌相关血管进行阻断治疗，将带来较大的临床收益。目前血管阻断治疗多聚焦于肿瘤内的血管，忽视与肿瘤细胞生长、侵袭和转移相关的肿瘤周围血管或血管拟态。在肿瘤边界存在血管协同选择（Vessel co-option），已证实Vessel co-option存在于多种实体瘤，例如肺癌、脑胶质瘤、肝癌、肾癌等，但在口腔癌方面尚未进行探究。

为了追溯口腔癌相关血管，韩伟教授团队设计制备了具备二窗荧光特性的纳米颗粒，并同时递送血管阻断剂VEGFR抑制剂-索拉菲尼，此纳米颗粒命名为CS NPs。研究显示CS NPs具有以下优势：①具有显著的二窗荧光信号，与商用光敏剂ICG相比，具有较大的穿透力，体外最大能穿透8 mm厚度组织模拟模型；②在体内能对口腔癌移植瘤显影，清晰勾绘肿瘤周围Vessel co-option，并能及时发现微小转移灶（2 mm）；③通过荧光定位肿瘤及肿瘤相关血管，将VEGFR抑制剂与光动力联合，可显著增强小鼠抗肿瘤免疫功能，实现强大的抑瘤功效。该研究提示，二窗荧光能追溯肿瘤内、外相关血管尤其是微血管，可以早期捕获微小肿瘤转移信息，同时联合血管阻断治疗，能否显著提高口腔癌的预后。

以上研究得到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、浙江省自然科学基金、江苏省医学青年人才振兴健康项目、中国博士后科学基金以及南京市口腔临床医学中心等资助支持。生物学实验部分在南京大学医学院附属口腔医院中心实验室（南京市医学重点实验室）平台上完成。

本期编辑：CMT佳境

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