舌根转移性小细胞神经内分泌癌1例报告及文献复习

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作者：钱敏，沈月洪，吴利，杨宏宇，北京大学深圳医院口腔颌面外科

肺外小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNC）是一种罕见的低分化肿瘤，约占所有恶性肿瘤的0.1%～0.4%。该肿瘤具有高度侵袭性，可发生于整个头颈部，与吸烟有关。喉、唾液腺和鼻腔区域是头颈部小细胞癌最常见的部位。

由于该肿瘤罕见，临床上可用于指导治疗的资料有限。已有报道分析了唾液腺小细胞癌的预后，然而，关于非唾液腺头颈部小细胞癌的临床数据很少。本文报告1例舌根转移性SCNC病例，结合文献复习，对其诊断、治疗、预后评估提供参考。

1.病例报告

女，46岁，因“右侧颈部无痛性肿物1个月余”就诊。自述无明显自觉症状，肿物自发现以来无渐进性增大。患者于2019年2月因阴道不规则流血于当地医院就诊，阴道镜检查见宫颈肿物，活检病理报告：神经内分泌癌。后行全子宫+附件切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结活检，术后病理报告：神经内分泌癌ⅠB1期，免疫组织化学结果不详，术后于该院化疗4个周期并进行放疗。

临床检查显示：颌面部不对称，右侧颈部局部肿块。右侧舌根见一肿物向口咽腔突出，大小约2.0cm×1.5cm，上至软腭下缘，下至会厌下缘，表面光滑，色淡红，基底广，随舌活动，不可触及。右侧颈部可触及一大小约4.0cm×2.0cm×1.0cm的肿大淋巴结，上及下颌骨下缘，前至下颌下缘中部，后及耳下，下至胸锁乳突肌前缘，质韧，表面光滑，无明显疼痛，活动度差，与下颌骨黏连，皮温不高，边界较清。

影像学检查显示：右侧舌根类圆形软组织肿物，形态欠规整，大小约29mm×16mm×27mm，病灶与口咽侧壁分界模糊，与舌根关系密切，相应食管上端管腔狭窄（图1A）。右侧颈部Ⅱ区见一明显肿大淋巴结影，大小25mm×30mm×34mm，右侧颈动、静脉明显受压（图1B）。双侧颈动脉鞘旁、下颌下腺及颏下见多发小淋巴结影。

患者高危级HPV检测显示阴性。宫颈癌中心液基细胞学检查：未见上皮内病变及恶性肿瘤。患者入院后完善术前相关检查，为明确诊断于局麻下电子喉镜辅助行“右侧舌根肿物切取活检术”，镜检发现黏膜被覆鳞状上皮，间质见少许核深染的裸核样异形细胞伴挤压变形（图2）。

免疫组织化学结果：CK（pan）（少许点状+）、CD56（+）、SyN（部分+）、CgA（少许点状+）、TTF-1（-）、Ki-67（约80%）（图3）。病理诊断为：“舌肿物”，符合神经内分泌癌，小细胞型，结合病史考虑转移来源。

2.结果

患者转入我院肿瘤科，结合病史、临床检查和病理结果提示为右侧舌根SCNC，根据一元论考虑既往宫颈神经内分泌癌转移所致。依据SCNC治疗原则，晚期一线给予EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗。1个月后CT复查显示：右侧舌根病灶及右侧颈部Ⅱ区肿大淋巴结较前明显缩小；浅表彩超显示：左侧腹股沟区肿大淋巴结，结合病史，考虑转移可能性大。左侧腹股沟区淋巴结活检结果显示：淋巴结转移性癌（1/1）。5个月后CT复查显示：右侧舌根病灶较前缩小，颈部淋巴结较前明显增大。患者于2021年7月在充分知情同意后，自愿参加优替德隆临床试验，目前对治疗有效。

3.讨论

SCNC属于上皮源性神经内分泌肿瘤，多见于肺部。肺外SCNC极为少见，仅占其中的2.5%～5%，以宫颈及消化道最为常见，发生于颌面部的SCNC更为罕见。根据早前的报告，口腔SCNCs具有高度侵袭性，通常伴有区域淋巴结转移或远处转移，大多数患者诊断时已处于晚期（Ⅲ、ⅣA或ⅣB期），部分患者表现为转移性疾病。

对肿瘤分子标志物的血清学分析表明，乳酸脱氢酶是肿瘤快速转移的标志物。局限性疾病虽可通过积极治疗治愈，但复发率高，总体预后较差。在过去40年，该肿瘤的生存率有所提高，1983—1992年平均5年生存率为14%，现已提高到35%。

具体而言，口腔SCNC的总生存期约为20.8个月。值得注意的是，发生于不同解剖部位的肿瘤预后差异较大，例如口咽部小细胞癌生存率仅为15%，而唾液腺部位可达36%，鼻咽部预后良好，生存率约为35%。

唾液腺SCNC预后最佳，是一个令人欣慰的发现，因其也是头颈部小细胞癌最常见的部位之一。因此，对于发生在不同部位的肿瘤，治疗方法有所不同。口腔SCNC的临床表现和影像学检查无特异性，诊断主要依赖于活组织检查。这些部位发生的肿瘤在形态学上与肺部SCNC相似，其特征是肿瘤细胞紧密排列成片状、条索状或不规则状，形成巢团状结构，细胞受挤压现象常见；细胞核形状不规则，染色质细颗粒状，核仁核膜不明显，见核分裂象，有丝分裂活跃，细胞坏死、凋亡。

免疫组织化学通常有1种或以上的神经内分泌标志物阳性表达，如突触素（SyN）、CD56和嗜铬粒蛋白A（CgA）。最近，发现可替代神经内分泌标志物的生物指标包括：细胞角蛋白（CK）点状阳性、TTF-1阳性（见于65%的小细胞肺癌和40%～50%的大细胞肺癌和肺外内脏神经内分泌癌）。

Ki-67是一种方便、快速地评估肿瘤中增殖细胞比例的指数。在神经内分泌癌中，较高的Ki-67增殖指数与不良预后、对铂类药物化疗反应良好以及对替莫唑胺化疗反应较差有关，从而影响治疗决策；同时该指数也可作为预后的一个指标。HPV+与口腔鳞癌预后良好有关，但HPV感染状态与口腔SCNC之间的病理机制和对其预后的影响尚不清楚。

根据对现有数据的统计分析，HPV+与口咽部低分化神经内分泌癌独立相关，且总生存期较长。p16可作为检测口咽部肿瘤HPV感染状态的替代标志物。Merkel细胞癌是一种原发性皮肤神经内分泌癌，其组织形态与小细胞癌十分相似，但生存率高于肺或肺外小细胞癌。因此，两者的鉴别诊断十分重要。Merkel细胞癌的最新进展是在此类肿瘤中发现一种多瘤病毒（MCPyV），80%的病例被该病毒感染。

大多数Merkel细胞癌表达CK、CK20和神经丝（NF），而TTF-1阴性表达。CK20是区别两者的主要特征，但有研究认为，口腔神经内分泌癌可同时存在2种不同的组织表型即CK20+的Merkel细胞表型或CK20-的小细胞/高级别神经内分泌癌表型。核形态和其他几种免疫组织化学染色，包括NF和TTF-1，都有助于分类。

MCPyV在头颈部神经内分泌癌中不存在，在先前报告的Merkel细胞型口腔神经内分泌癌中也未发现。但由于Merkel细胞型口腔神经内分泌癌病例极少，其预后也未可知。因此，无论形态学或免疫组织化学结果如何，发生在口腔部位的神经内分泌肿瘤都应积极治疗。由于该病的罕见性，可用于参考的临床资料较少。

口腔SCNC的处理尚未标准化，但根据医学共识，由于其与小细胞肺癌相似的临床病理特征，可依据小细胞肺癌治疗指南制定口腔小细胞癌的治疗策略。首先，是明确癌症的发展阶段是属于局限性还是广泛性疾病。局限性疾病是指“局限于放射治疗可能治愈的区域”的疾病。按照这一标准对口腔小细胞癌进行分类，除ⅣC期病例外，所有病例都可被归类为局限性疾病。

治疗选择有手术、放疗、放化疗和化疗。局限性疾病建议放化疗同时进行，而对于Ⅰ期疾病可采用手术治疗或手术+放化疗联合治疗，也有作者认为Ⅰ期疾病进行单纯放化疗即可，治疗效果无显著差异。有临床研究表明，对于局部晚期患者，与仅采用放疗和化疗的治疗相比，在放疗和化疗基础上增加手术治疗并不能提高生存率。

手术主要针对真正患有早期局部疾病或局部病变无法控制的患者，而放射治疗在缓解胸部症状方面有效，例如肿瘤转移引起的胸痛、气短等全身症状。对于广泛性疾病（ⅣC期），多采用化学药物治疗，依托泊苷联合顺铂或卡铂是标准的一线治疗。

在Yu等建立的预测模型中，只有化疗是一个独立的预后因素，突出了化疗对肿瘤治疗的重要性。意外的是，接受化疗的患者，预后比其他患者差，可能是因为接受化疗的患者大多为晚期肿瘤，因此，生存结果并不令人满意。此外，根据一项SEER数据库临床研究，在1973—2016年间共纳入789例头颈部SCNC原发病例，进行单变量和多变量分析以确定独立的预后指标。结果发现，老年、肿瘤的侵袭性阶段、较大的肿瘤、淋巴结浸润和远处转移是影响预后的危险因素，与之前的研究结果一。

总之，包括口腔在内的肺外SCNC的治疗仍然是一个有争议的话题。有证据表明，多学科治疗可有效提高口腔SCNC的初始缓解率；然而，由于该肿瘤复发快，因此长期预后仍然很差。手术辅以术前和（或）术后辅助治疗能够提高诊断后短期的生存率，不同学科医师建立多学科团队（MDT），治疗和管理口腔SCNC患者，是值得推荐的做法。