【创刊70周年特稿】中国特色口腔黏膜病学沿革的托举平台

中华人民共和国成立后，我国口腔医学蹒跚起步，有关口腔黏膜病学的研究报道几近空白。口腔医学研究者们早期通过文摘的形式引进苏联口腔黏膜病相关诊治经验和方法，对其进行消化吸收，并结合自身的诊疗实践，以病案报道的形式探索我国常见口腔黏膜病（如慢性唇炎）或伴全身表现的疑难口腔黏膜病（如红斑狼疮、白塞病等）的诊治经验^{［ 1 , 2 , 3 ］}。此外，更有学者发扬祖国传统医学优势，将中药应用于口腔黏膜病的治疗。何恩深^［ 4 ］应用中药细辛外敷脐部治疗成人复发性阿弗他溃疡，取得良好疗效。孙弘^［ 5 ］以“中药内服，西药外敷”的形式将中西医药进行结合治疗慢性唇炎，效果满意。

共和国伊始，医疗资源极度匮乏，人民缺医少药，传染性疾病严重危害着人民群众的生命健康，传染病防治成为当时最突出的医疗卫生问题。在此背景下，郑麟蕃^［ 6 ］执笔撰写《口腔的结核性病变》一文，对口腔黏膜结核感染的临床特征进行详尽综述，及时总结该病的诊治经验，这对提高口腔医师参与全身慢性传染性疾病防治的能力大有裨益。为提高口腔医师对常见口腔急性传染性疾病的诊治水平，李秉琦和王顺英^［ 7 ］系统研究了口腔黏膜疱疹病毒感染的流行病学特征、临床表现和诊治方法，并进行了充分讨论。

老一辈学者们在较短的时间及有限的物质条件下，不仅引进吸收了口腔黏膜病相关的先进知识，还根据自身实践经验总结和创新，为我国口腔黏膜病学的学科建立和口腔黏膜病中西医结合防治理论构建夯实了基础。

1967至1977年，党和国家的发展遭遇波折，《中华口腔医学杂志》被迫停刊，口腔黏膜病学的发展也几近停滞。

1978年5月，由国家卫生部和中国人民解放军总后勤部卫生部牵头组建“口腔白斑病、口腔扁平苔藓及其癌变防治研究协作组”，即“两病”协作组，这是我国首个全国性的口腔黏膜病研究联合工作组，受到国家“六五”科技攻关计划资助。自此，该阶段的研究方向和任务得到确认。在“两病”协作组的带领下，集全国口腔之力量，开始了轰轰烈烈的“两病”研究（ 图1 ）。

图1 《中华口腔医学杂志》在口腔黏膜病学学科发展的不同历史阶段刊登的口腔黏膜相关疾病的文章数量

早在1964年，戴策安和傅恭昌^［ 8 ］就率先对100例口腔白斑病患者的临床病理表现进行分析，推断诱发白斑的潜在病因，并提出相应的防治措施。为进一步统一口腔白斑病的诊断标准，便利“两病”研究的顺利开展，樊明文和汪说之^［ 9 ］、陆先韫^［ 10 ］分别于1979和1980年对口腔白斑病的临床病理特征做了进一步综述和讨论。在此基础上，针对口腔白斑病的大规模地区性流行病学横断面调查研究顺利实施，《中华口腔医学杂志》相继刊登了云南、广东、天津、海南和辽宁等地的调查报告，涉及调查对象8万余人，初步明确了我国白斑病的患病率以及地区性差异，并提出烟草使用是诱发口腔白斑病的潜在风险因素^{［ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ］}。针对流行病学调查时的临床病理诊断问题，章魁华团队联合病理学者Pindborg在期刊撰文，系统介绍了国际学术界对口腔白斑病病因和临床组织病理学特征的看法和认识，对完善我国口腔白斑病的临床病理诊断具有重要的借鉴意义^［ 16 ］。郑麟蕃等^［ 17 ］将口腔白斑病的临床表现和病理分级进行关联分析，给出不同临床表现最可能对应的病理类型，对临床医师确定活检时机具有重要参考价值。胡碧琼等^［ 18 ］对261例白斑患者进行随访观察，报道了我国口腔白斑病患者的预后情况，指出非均质白斑是具有高恶变风险的临床亚型。此外，张振玉等^［ 19 ］、刘寿桃和李辉菶^［ 20 ］发表关于口腔白斑病实验动物模型构建的相关文章，他们通过二甲基苯蒽、力学损伤或乙醇提取物等方法构建诱导模型，为口腔黏膜白斑发病机制研究和干预手段筛选奠定了基础。王兴等^［ 21 ］通过实验性口腔癌及癌前病变模型，对血卟啉光敏技术用于诊断口腔早期恶性病变和口腔局部应用血卟啉制剂的途径进行探索，为口腔癌前病变的光学无创诊断奠定了基础。

口腔扁平苔藓是口腔黏膜常见病之一，其发病机制尚不明确，缺乏有效的治疗方法，因此也成为另一个需要重点攻关的口腔黏膜病。张筱林等^［ 22 ］、于世凤和魏明洁^［ 23 ］分别对口腔扁平苔藓进行组织和免疫病理学研究，详细统计了常见病理类型的发生率，研究了该病的病理与临床表征类别的关联性，并确认了T细胞是局部浸润的免疫细胞类型。郑麟蕃团队通过电镜技术对口腔扁平苔藓的上皮细胞和免疫细胞的超微结构进行观察，基于超微结构的改变，提出以基底膜病变为始动因素的发病机制模型^{［ 24 , 25 ］}。此外，陈作良和李辉菶^［ 26 ］通过细胞遗传学方法探索染色质病变与口腔扁平苔藓的发生和癌变的潜在关系。徐治鸿和魏克立^［ 27 ］对中西医结合治疗口腔扁平苔藓进行临床观察研究，提出对其按照临床分型进行中医辨证施治可以取得良好疗效。黄亚药等^［ 28 ］也通过中西医结合的方式进行10余年研究探索，发现活血化瘀药物可安全有效地治疗口腔扁平苔藓。

在“两病”研究工作期间，各参与院校间密切交流，分工合作，优势互补，使“两病”协作组的任务于1987年顺利完成，积累的大量实践经验和培养的高素质人才队伍也为口腔黏膜病学学科建立和“两病”临床及基础研究的进一步发展做好了充分的准备。

1988年4月，中华医学会口腔科学会口腔黏膜病学学组成立，标志着我国口腔黏膜病学学科正式确立，我国口腔黏膜病学的发展从此迈上新的台阶。自此，全国性的口腔黏膜病学学术会议定期召开，前沿的临床诊疗方法和研究进展可以及时在会议上得到分享和传播，院校间的交流合作进一步加深。在1995年第三次全国口腔黏膜病学术会议上，李秉琦、陈谦明和周曾同联名提出“发展具有中国特色的口腔黏膜病学”的倡议^［ 29 ］。在此阶段，“两病”的基础研究得到长足发展（ 图1 ），尤其在研究方法上进一步革新，采用细胞生物学、分子生物学和遗传学等当时先进的实验方法对“两病”的发生发展机制进行更深入的探索，发表了大量优秀的研究成果。

在口腔白斑的基础研究方面，高岩等^［ 30 ］采用放射性标记的胸腺嘧啶核苷体外活体标记增殖细胞，研究口腔白斑上皮细胞的细胞动力学特征，实验表明部分白斑患者的上皮基底细胞呈现较强的增殖活性，但仍有相当一部分患者白斑上皮细胞增殖能力并不活跃。高岩等^［ 31 ］进一步对伴白色念珠菌感染的白斑组织进行细胞动力学研究，发现伴随白色念珠菌感染的白斑上皮基底细胞增殖能力更强，综合以上研究结果，提示口腔白斑上皮细胞的生物学行为具有较大的异质性，还需要深入分类和研究。乔并生等^［ 32 ］对口腔白斑组织细胞的DNA进行定量分析，发现口腔白斑组织的DNA倍体情况与白斑组织的病理分级存在一定相关性，提示口腔白斑上皮细胞的倍体异常可能与白斑的疾病进展相关。魏克立等^［ 33 ］采用5-溴脱氧尿苷免疫酶标法观察实验性口腔黏膜癌前病变的细胞动力学变化，该方法为口腔黏膜癌前病变的早期诊断、临床治疗和预后判断提供了有益参考。陈谦明等^{［ 34 , 35 ］}通过银染PCR单链构象多肽分析法对关键抑癌基因p53基因的突变率进行分析，发现口腔白斑癌变进展可能与p53基因突变率有关，随后进一步比较p53基因突变与蛋白表达的关系，探讨疾病早期p53基因表达反应性增高到晚期突变失活对细胞生物学特征和疾病进展的潜在作用。此外，夏娟等^［ 36 ］还采用差异显示PCR技术对口腔白斑和口腔癌组织的靶定DNA片段进行检测，发现皮层肌动蛋白编码基因在口腔白斑上皮出现病理异常增生时即已发生拷贝数扩增，其发生率随疾病发展而逐渐增高。孙正等^［ 37 ］通过Feulgen染色法对白斑上皮脱落细胞的胞内微核进行定量检测，发现口腔白斑上皮细胞微核出现率高于正常黏膜上皮，且细胞微核率随疾病的进展显著增加，提示口腔白斑上皮细胞的染色质损伤程度与疾病发生和进展程度呈正相关。刘宏伟等^［ 38 ］通过甲基特异性PCR技术对口腔白斑病不同病理阶段上皮细胞的表观遗传学特征进行检测，发现p16基因的甲基化水平与口腔白斑病的疾病进展也呈正相关，p16基因的甲基化状态可作为推断口腔白斑癌变与否的主要标志之一。免疫组织化学技术在此期间得到广泛应用，研究者们对ABH抗原、凝集素、细胞核抗原、组织蛋白酶D、Ⅳ型胶原、表皮生长因子受体2、Bax蛋白、整合素β1、平足蛋白、整联蛋白连接激酶等蛋白分子在口腔白斑组织中的表达和潜在意义进行研究，发现部分分子的表达对疾病进展有一定提示意义^{［ 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 ］}。此外，周曾同等^{［ 48 , 49 ］}和杨娅等^［ 50 ］运用绞股蓝、灯盏细辛、大豆异黄酮等药物制剂对白斑动物模型进行干预实验，发现绞股蓝具有一定的防治白斑癌变的作用。陈谦明等^［ 51 ］对341例口腔黏膜活检组织进行病例对照分析，总结出取材过浅是黏膜活检失败的主要原因，提出量够足深、部位准确、锐性分离、避免挤压和垂直切口等活检原则。

在口腔扁平苔藓研究方面，萧燕等^［ 52 ］报道口腔扁平苔藓患者血液流变学和免疫相关蛋白组分的改变，并据此提出血液流变学改变在口腔扁平苔藓患者发病中的潜在机制模型。徐治鸿和孙晓平^［ 53 ］也得到相同的研究结果，并进一步提出口腔扁平苔藓患者的微循环障碍可能也与口腔扁平苔藓的发病有关。苏萌等^［ 54 ］在口腔扁平苔藓患者的外周血中发现Ⅱ型白细胞介素水平下降，提示口腔扁平苔藓患者的免疫功能异常。萧燕等^［ 55 ］进一步检测口腔扁平苔藓患者的外周血T细胞亚群和干扰素γ，初步表明口腔扁平苔藓患者的细胞免疫可能存在功能异常。周刚等^［ 56 ］通过分离口腔扁平苔藓患者外周血中的淋巴单核细胞，通过细胞免疫学实验发现辅助T细胞功能异常，提出口腔扁平苔藓患者可能发生辅助T细胞亚型比例失衡。郑麟蕃和张筱林^［ 57 ］通过电镜下观察口腔扁平苔藓胶样小体的超微结构，探讨胶样小体形成的可能机制。免疫组化技术在口腔扁平苔藓中也得到广泛应用，研究者们对口腔扁平苔藓组织中的免疫球蛋白、Ⅰ型人白细胞相关抗原、纤维连结蛋白、CD4⁺和CD8⁺T细胞、表皮生长因子及其受体、热休克蛋白、基质金属蛋白酶、转化生长因子β及其受体、细胞凋亡相关蛋白、Fas及其配体等的表达水平进行检测，并对其表达意义进行讨论^{［ 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 ］}。林焕彩等^［ 70 ］、章金鹤和周曾同^［ 71 ］先后对口腔扁平苔藓进行流行病学研究，结果均表明口腔扁平苔藓更好发于女性，网状型为最常见的临床表型，颊部最易受累。此外，章金鹤和周曾同^［ 71 ］在长期随访调查中发现，口腔扁平苔藓的恶变率为2.07%。

改革开放后我国经济迅速发展，人民生活和医疗卫生水平进一步提高，人均寿命延长，但医源性或老年性疾病诱发的机会性感染逐渐增多。在日常口腔临床诊疗工作中，口腔白色念珠菌感染的患者数量明显增加，对其发病机制和临床诊治的研究也成为当时的重要任务之一。王冰燕等^［ 72 ］对口腔念珠菌感染的病理学特征进行研究，徐岩英、胡碧琼等针对口腔白色念珠菌临床诊断和致病机制开展一系列重要的研究工作^{［ 73 , 74 , 75 , 76 , 77 ］}，唐国瑶等^［ 78 ］发明的纸片法可以准确、高效、经济地检测白色念珠菌感染。周曾同和沈雪敏^［ 79 ］对白色念珠菌的致病机制、临床诊断以及治疗方法进行综述，尤其对中成药在抗真菌中的疗效进行详细评述。此外，沙月琴等^［ 80 ］和曾昕等^［ 81 ］均发现萎缩型和糜烂型口腔扁平苔藓更易受白色念珠菌感染。

1988年，翦新春等^［ 82 ］率先发表口腔黏膜下纤维性变的组织病理学观察性研究，这是我国首次对该疾病进行研究报道。翦新春等^［ 83 ］在随后的流行病学研究中发现，口腔黏膜下纤维性变好发于湖南部分地区喜食槟榔人群，由此推测咀嚼槟榔可能是该病的重要致病因素。随后，一些潜在致病分子蛋白的表达相继被研究和报道，对口腔黏膜下纤维性变的发生和进展具有一定提示意义^{［ 84 , 85 , 86 , 87 , 88 , 89 ］}。

2012年，党的十八大胜利召开，确立了高举中国特色社会主义伟大旗帜，统一思想，凝聚力量，全力奔向全面小康社会的新时代主题。回顾学科近60年的探索与发展，我国口腔黏膜病学在临床和基础研究上不断创新，屡结硕果，在新的历史背景下，口腔黏膜病学学科发展迎来新的机遇。但一些常见的口腔黏膜病的病因和发病机制仍不明确，临床和病理表现复杂多样并呈现出阶段性变化，导致疾病分型混乱，诊断和鉴别诊断困难，疾病治疗也存在药物选择不合理、用药方式不规范，甚至滥用的现象。为克服这些问题，统筹规范、创新发展成为新时代口腔黏膜病学学科发展的重要任务，中华口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会和中西医结合专业委员会开始着力于探索口腔黏膜病规范诊疗指南的制订。

在早期指南制订过程中，指南起草工作组通过广泛汲取同行专家的意见、总结凝练学者们的实践经验、专家自由讨论等方式对指南进行制订和修改，经历多年打磨，形成第一批口腔黏膜常见疾病的诊疗指南和专家共识试行方案，包括《口腔扁平苔藓（萎缩型、糜烂型）疗效评价标准（试行）》（2005年）和《复发性阿弗他溃疡诊疗指南（试行）》（2012年）^{［ 90 , 91 ］}；《口腔黏膜下纤维性变的诊断标准（试行稿）》（2009年）^［ 92 ］；《口腔白斑病的定义与分级标准（试行）》（2011年）及《口腔白斑病诊疗指南（试行草案）》^［ 93 ］；《口腔扁平苔藓诊疗指南（试行）》（2012年）^［ 94 ］；《5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗口腔潜在恶性疾患的专家共识》（2021年）^［ 95 ］。然而，上述指南和共识的制订依据主要来自专家的经验知识构成，缺乏系统客观的参考证据，处理决策意见矛盾尚无正式的程序和流程。这些不足制约了指南的可靠性和可行性，使这些指南未能完全达到预期的临床指导效果。

近年来，以证据为基础的循证临床实践指南制订方法迅速兴起，该方法依靠由多学科专家构成的工作组，检索筛选高质量临床证据，综合患者意愿，平衡利弊，采用合理的意见决策方法进行标准化、规范化、科学化的临床指南制订。在中华口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会和中西医结合专业委员会的支持下，陈谦明于2017年率先引入循证指南制订方法，牵头制订了我国首个口腔黏膜病学临床实践循证指南——《灼口综合征临床实践循证指南》^［ 96 ］，随后于2018年牵头制订《口腔白斑病临床诊疗循证指南》^［ 97 ］，并运用循证医学方法对口腔扁平苔藓诊疗指南进行修订，2020年主持制订《口腔红斑病临床诊疗专家共识》和《口腔扁平苔藓活检指征和时机的专家共识》^{［ 98 , 99 ］}，同年，刘宏伟和翦新春牵头制订《口腔黏膜下纤维性变诊断与临床管理指南》^{［ 100 ］}，周曾同和华红牵头制订《中成药治疗复发性阿弗他溃疡临床应用的专家共识建议》（征求意见稿）^{［ 101 ］}。这些循证指南在严格的系统评价基础上制订，有效规避了偏倚风险，对临床诊疗实践的指导更具科学性、准确性和可行性。

为进一步加深广大医务工作者对指南的认识和理解，巩固和扩大规范化诊疗成果，《中华口腔医学杂志》于2022年开设口腔黏膜病的临床诊疗继续教育专栏，陈谦明、周曾同、程斌、曾昕、华红等分别就疑难口腔黏膜疾病的诊疗辨析策略、口腔白斑病的规范性临床诊疗、复发性阿弗他溃疡的诊断和疾病管理、放化疗性口腔黏膜炎的临床评估分级和防治、大疱性疾病的诊治标准和思路以及口腔念珠菌病的规范化诊断理念与防治策略等内容发表系列文章^{［ 102 , 103 , 104 , 105 , 106 , 107 ］}，这些文章是基于指南核心理念对口腔黏膜病宏观整体或具体类型更详尽的规范化指导，有助于临床医师在日常接诊过程中形成规范化的诊疗思维体系。

在中华口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会和中西医结合专业委员会的带领下，常见口腔黏膜病的规范诊疗框架得以确立，规范化诊疗实践理论得到普及，口腔黏膜病的整体诊治水平进一步提高，由此，具有中国特色的口腔黏膜病学诊疗体系初步形成。

《中华口腔医学杂志》建刊70载，刊登了260余篇口腔黏膜病相关文章，这些论文见证了我国口腔黏膜病学从无到有，从弱到强的学科发展历程，承载着我国一代代口腔黏膜病学者的智慧结晶，记载着他们不断求索和勇于创新的精神。由于所处时代的知识框架和物质条件的局限，许多研究都存在一定不足，在后续研究中还需进一步完善和改进。临床研究多为描述性研究，研究设计未遵循循证医学原则，临床数据缺乏规范合理的统计学分析，因此缺乏高级别的临床证据。基础研究仅停留在分子表达和组织表型特征上，研究内容相对单一，分析缺乏系统性，难以捕捉疾病的关键特征分子，研究深度不足，对具有差异的分子或表型缺乏机制研究，因此也难以回归临床疾病本身，解释疾病表型特征和发病机制，更难以在治疗方法上获得突破。笔者认为，今后口腔黏膜病学研究更需注重整合医学和循证医学的相关理念，在遵循规范的临床诊断标准前提下，以高通量研究手段为基础，进行纵向深入的细胞和分子研究，以期在病因和发病机制上寻求突破，进而选择更精准的治疗方法，制订更完善的诊疗方案，造福患者。